【复旦大学】

2024年09月27日，复旦大学上海医学院医学分子病毒学支持部/卫健委/医科院重心本质室与附庸华山病院配合团队在《当然-通信》（Nature Communications）发表题为“Liver Mechanosignaling as a Natural Anti-Hepatitis B Virus Mechanism”的商榷论文（Featured），酌量了肝脏力学微环境在宿主搪塞乙肝病毒（HBV）感染中的作用，发现肝细胞通过内在机械力通路感知反馈细胞外基质硬度变化进而限度断根HBV，在海外上初度揭示宿主经由机械力感知通旅途直抗病毒的全新机制。

HBV当作一种嗜肝性病毒，感染婴幼儿后易引起慢性肝炎，并可进一步发展成肝硬化和肝细胞癌等严重肝脏疾病，严重恫吓国民健康，现存抗病毒工夫虽可限度但尚无法有用颐养慢性乙肝。成年东说念主在感染HBV后超95%发扬为急性自限性感染，展现出机体存在高效的当然断根HBV的机制，但仍败落分子层面临其的领路，这也发愤了新式干量度策的研发。因此，深刻商榷明白宿主限度断根HBV的分子机制兼具发愤科学道理和应用价值。

当今合计，宿主可经由细胞毒性T细胞等免疫细胞，以“杀细胞”表情来断根HBV感染的细胞。此外，宿主被合计还存在不依赖细胞死亡的“非杀细胞”式断根病毒道路，由于该表情不形成组织毁伤，因此弥远备受关怀，但具体机制仍不明晰。先前有报说念涌现，侵犯素和白介素6等炎性细胞因子可能在宿主“非杀细胞式”限度断根HBV中起有一定作用，包括影响HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的活性和踏实性，但总体效应有限。

除传统细胞因子和化学信番外，频年商榷标明，细胞所处微环境的物理特点对细胞功能具有权贵影响。肝脏当作东说念主体最大的骨子性器官，有着发愤生理功能和私有组织结构，其组织物理硬度在日常生理值条目下有较大限制（2.0~7.5 kPa），在某些感染情况下可瞬时升高。一般合计，肝脏硬度执续处于高位与严重肝脏疾病的发生发展密切干系，但肝脏硬度变化是否具有生理学道理鲜有商榷。鉴于此，商榷团队欺诈多种细胞、小鼠模子和临床队伍标本，深刻商榷肝细胞所处的力学环境及干系机械力感知通路对HBV转录复制的影响。

最初，商榷团队建树了一套可模拟生感性肝细胞外基质硬度变化的体外细胞商榷体系，并不雅察到细胞外高基质硬度可权贵扼制原代肝细胞中HBV的复制。同期，发现细胞外高基质硬度能权贵激活细胞内的YAP分子及干系卑劣通路。

已知YAP是一种在机械信号传导中起重要作用的分子，可熏陶一系列基因抒发。通过外源激活本质，发现YAP可权贵扼制HBV的转录和抗原抒发，并促进cccDNA的断根。应用转录组学分析和功能商榷，轻浮揭示YAP熏陶的一系列基因发扬出不同进程的抗HBV作用。

进一步遴荐HBV活跃复制个体的肝组织标本行原位染色分析，效用涌现肝内YAP信号激流水平呈异质性漫衍，其与HBV抗原抒发呈一种互斥漫衍特征。遴荐单细胞分析发现，在单个肝细胞水平，YAP的激活进程与HBV转录强度之间存在极为权贵的负干系性。在HBV小鼠复制模子中，证据过抒发YAP和肝组织硬度加多均可权贵扼制HBV病毒学见识。而小鼠腹腔打针可激活YAP通路的小分子化合物，也不雅察到其对HBV转录及抗原抒发的有用限度。专诚念念的是，在机械力通路介导的HBV限度和断根历程中，未发现侵犯素系统激活且肝功能未受权贵影响。这教导，肝细胞外力学微环境的改换及干系信号通路的激活，可当作一种非依赖传统免疫应答、且不径直杀伤肝细胞的落寞的抗病毒机制，促进肝脏对HBV感染的当然限度和断根。

总而言之，针对宿主怎样当然断根HBV，商榷团队从生物力学视角切入，发现了一种肝细胞外机械力微环境和YAP分子介导的宿主断根HBV感染的新机制。这迷惑了对肝脏-嗜肝病毒互作和“非杀细胞式”断根病毒的机理领路，也为新式抗病毒计策的研发和乙肝颐养干系商榷提供了簇新视角和表面基础。

复旦大学陈捷亮熟悉、袁正宏熟悉和张继明熟悉为论文的共同通信作家，基础医学院病原生物学系叶建宇博士、博士生华婷和华山病院感染科李发红博士为论文的共同第一作家。该商榷赢得国度当然科学基金、国度重心研发谋划、中国医学科学院和上海市专项等资助。

原文陆续：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52718-3

牵累剪辑：孙芯芸

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